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Effet des traitements anti-diabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) sur la fonction endocrine placentaire in vitro

Pr Jean Guibourdenche UMR-S 1139 « physiopathologie et pharmacotoxicologie placentaire humaine » Université Paris Descartes Faculté de pharmacie, 4 avenue de l’observatoire 75006 Paris Téléphone : 01 53 73 96 00 Mail : thierry.fournier@parisdescartes.fr Directeur du Laboratoire ou de l’Unité : Dr Thierry Fournier

Notre objectif général est d ́accroître les connaissances sur la formation et les fonctions du placenta humain afin d ́améliorer le dépistage précoce (biomarqueurs) et la prise en charge des grossesses pathologiques résultant une dysfonction placentaire d’origine endogène ou exogène. Nos recherches sont ciblées sur l ́étude du développement de la villosité choriale (unité structurale et fonctionnelle du placenta humain) et de ses fonctions principalement endocrines qui évoluent au cours de la grossesse. Nous nous focalisons sur le tissu spécifique de cette villosité, le trophoblaste et plus particulièrement le trophoblaste endocrine, à savoir le cytotrophoblaste villeux qui se différencie en syncytiotrophoblaste. Notre objectif est de caractériser l’ontogénèse du trophoblaste endocrine, les mécanismes régulant son développement et son évolution au cours da la grossesse. Nous nous intéressons à la modulation de ses fonctions endocrines tant physiologiques (flux sanguin dans la chambre intervilleuse, shear stress, oxygénation...) que pathologique (toxiques, perturbateurs endocriniens, traitements maternels...)

Projet de stage : Le placenta est un organe situé à l’interface du fœtus et de la mère qui assure différentes fonctions notamment endocrines caractérisées par la production d’hormones stéroïdes (progestérone et estrogènes) et protéiques (hCG, leptine, hormone de croissance placentaire). Cette activité endocrine est assurée par le cytotrophoblaste villeux (CTV) et plus particulièrement le syncytiotrophoblaste (ST) (Cronier et al, 1999). Elle est indispensable au maintien de la grossesse (actions utérines de l’hCG et la progestérone), et à l’adaptation métabolique maternelle à la grossesse (estrogènes, leptine, hormone de croissance placentaire). In vivo, on a observé des concentrations anormales de ces hormones en cas de diabète maternel (Fatima SS et al, 2016) et une augmentation du risque de fausse couche spontanée chez les mères traitées par certains anti-diabétiques oraux comme la metformine. In vitro, la metformine est décrite comme perturbant la stéroïdogénèse des tissus gonadiques (Tosca L et al, 2007 ; Hirsch et al, 2012) et l’insuline comme modulant la production des protéines hormonales placentaires qui est de plus perturbée en cas de diabète maternel (Mnadi M et al, 2002 ; Lappas M et al, 2005 ; Pérez-Pérez A et al, 2013). L’objectif de ce travail est de caractériser in vitro les altérations fonctionnelles du tissu trophoblastique endocrine induites par ces traitements (effet de l’insuline et de la metformine sur la synthèse et la sécrétion des hormones stéroïdiennes et protéiques placentaires) puis d’en explorer les mécanismes cellulaires sous-jacents.

Techniques mises en œuvre par le stagiaire : culture cellulaire (culture primaire, lignées trophoblastiques) ; dosages d’activité enzymatique intracellulaire, western blot ; immuno-histologie, RT-qPCR ; ARNi ; étude du sécrétome (dosages immunologiques, LCMS/MS, HPLC)

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