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Etude de l’implication de SF-1 dans le mécanisme d’action de l’AMH sur ses gènes cibles dans les cellules de la granulosa

Stage proposé par Nathalie di Clemente

DR2 Inserm et Chrystèle Racine MCU Paris 7


Projet de stage : situation du sujet, objectif du stage, approches expérimentales

L’hormone anti-Müllérienne (AMH) est une hormone sécrétée chez les femelles par les cellules de la granulosa, qui a un rôle très important dans la folliculogénèse en réprimant le recrutement et la maturation folliculaire. On sait que l’AMH transmet ses effets par l’intermédiaire d’un récepteur de type II qui lui est spécifique (AMHR-II), des récepteurs de type I ALK2, 3 et 6, et des protéines Smad1, 5 et 8. En revanche, on ignore tout de la façon dont l’AMH régule en aval ses gènes cibles. Nous avons mis en évidence un effet répresseur de l’AMH sur l’activité des promoteurs des gènes de l’AMH, l’AMHR-II, l’aromatase et de la StAR dans la lignée de cellules de la granulosa murines KK1. Les promoteurs de ces gènes ayant en commun des éléments de réponse au facteur de transcription SF1, nous pensons qu’il pourrait être impliqué dans le mécanisme d’action de l’AMH. Au cours de stage, nous testerons cette hypothèse en transfectant des constructions rapporteur des mêmes gènes cibles mutées au niveau de leurs sites de fixation à SF-1 et en étudiant si l’AMH réprime toujours leur transcription.

Techniques mises en œuvre par le stagiaire :
 Culture cellulaire
 Transfection et essais luciférase

Publications du responsable de stage au cours des 5 dernières années  :

2010 di Clemente N, Jamin SP, Lugovskoy A, Carmillo P, Ehrenfels C, Picard JY, Whitty A, Josso N, Pepinsky RB, Cate RL.Processing of Anti-Mullerian Hormone Regulates Receptor Activation by a Mechanism Distinct from TGF-beta.Mol Endocrinol. 2010 Nov ;24(11):2193-206. Quintana S, Venara M, Rey R, di Clemente N, Chemes HE. Origin and evolution of somatic cell testicular tumours in transgenic mice. J Pathol. 2010 Aug ;221(4):443-51.

2011 Taïeb J, Grynberg M, Pierre A, Arouche N, Massart P, Belville C, Hesters L, Frydman R, Catteau-Jonard S, Fanchin R, Picard J-Y, Josso N, Rey R, di Clemente N. Follicle Stimulating hormone and its second messenger cyclic adenosine 5’-monophosphate stimulate the transcription of human anti-Müllerian hormone in cultured granulosa cells. Mol Endocrinol 2011 25(4):645-655. Lasala C, Schteingart HF, Arouche N, Bedecarrás P, Grinspon RP, Picard JY, Josso N, di Clemente N, Rey RA. SOX9 and SF1 are involved in cyclic AMP-mediated upregulation of anti-Mullerian gene expression in the testicular prepubertal Sertoli cells SMAT1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011, Sep ;301(3) :E539-47

2012

Grynberg M, Pierre A, Rey R, Leclerc A, Arouche N, Hesters L, Catteau-Jonard S, Frydman R, Picard J-Y, Fanchin R, Veitia R, di Clemente N, Taieb J. Differential regulation of ovarian anti-Müllerian hormone (AMH) by estradiol through alpha and beta estrogen receptors. J Clin Endocrinol Metab 2012, Sep ;97(9) :E1649-57. Article recommandé par la Faculty of 1000 Nakamura S, Watakabe I, Nishimura T, Picard JY, Toyoda A, Taniguchi Y, di Clemente N, Tanaka M. Hyperproliferation of mitotically active germ cells due to defective anti-Müllerian hormone signaling mediates sex reversal in medaka. Development. 2012 Jul ;139(13):2283-7. Migrenne S, Moreau E, Pakarinen P, Dierich A, Merlet J, Habert R, Racine C. Mouse testis development and function are differently regulated by follicle stimulating hormone receptors signaling during fetal and prepubertal life. Plos One. 2012 2013 Pierre A, Peigné M, Grynberg M, Arouche N, Taieb J, Hesters L, Gonzalès J, Picard JY, Dewailly D, Fanchin R, Catteau-Jonard S, di Clemente N. Loss of LH-induced down-regulation of anti-Mullerian hormone receptor expression may contribute to anovulation in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2013 Mar ;28(3):762-9 Al-Asaad I, Chardard D, di Clemente N, Picard JY, Dumond H, Chesnel A, Flament S. Müllerian inhibiting substance in the caudate amphibian Pleurodeles waltl. Endocrinology. 2013 Oct ;154(10):3931-6.

Sèdes L, Leclerc A, Moindjie H, Cate R.L, Picard J-Y, di Clemente N, Jamin S. Anti-Müllerian hormone recruits BMPR-IA in immature granulosa cells. Plos One sous presse.

Borday C, Merlet j, Racine C, Habert R. Expression and localization of aromatase during fetal mouse testis development. Basic Clin Androl. 2013

2015 Hirschhorn T, di Clemente N, Amsalem AR, Pepinsky RB, Picard JY, Smorodinsky NI, Cate RL, Ehrlich M. Constitutive negative regulation in the processing of the anti-Müllerian hormone receptor II (AMHRII). J Cell Sci. 2015

Estienne A, Pierre A, di Clemente N, Picard JY, Jarrier P, Mansanet C, Monniaux D, Fabre S. Anti-Müllerian hormone regulation by the bone morphogenetic proteins in the sheep ovary : deciphering a direct regulatory pathway.Endocrinology. 2015 Jan ;156(1):301-13.

Arouche N, Picard JY, Monniaux D, Jamin SP, Vigier B, Josso N, Cate RL, di Clemente N, Taieb J. The BOC ELISA, a ruminant-specific AMH immunoassay improves the determination of plasma AMH concentration and its correlation with embryo production in cattle. Theriogeniology, in press.

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