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Etude de la fonction cérébrale du récepteur des androgènes par mutagenèse conditionnelle (système Cre-lox P)

proposé par Sakina Mhaouty-Kodja, Unité de Génétique Moléculaire-Neurophysiologie et Comportement, UMR 7148, Collège de France, 11 place Marcelin Berthelot 75231 Paris CEDEX 05

Les androgènes (la testostérone et la 5 alpha-dihydrotestostérone) sont synthétisés chez le mâle principalement dans le testicule par les cellules de Leydig sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire gonadotrope (HPG). En retour, ils exercent un rétrocontrôle négatif au niveau hypothalamique et hypophysaire sur la libération de GnRH et de LH/FSH. Chez la femelle, la source principale d’androgènes est la glande surrénale. Les androgènes jouent un rôle important dans la différenciation sexuelle mâle au cours du développement et les fonctions de reproduction mâles et femelles à l’âge adulte, dans la croissance d’organes non reproducteurs (muscle et follicules pileux) et dans l’organisation du système nerveux central pendant la vie périnatale et sa physiologie à l’âge adulte. Les effets des androgènes impliquent classiquement le récepteur nucléaire des androgènes (AR), un facteur de transcription de 110 kDa de la famille des récepteurs des hormones stéroïdes. Néanmoins, dans certaines régions du cerveau, les androgènes sont convertis en oestrogènes grâce à l’activité de l’aromatase cytochrome P450 et peuvent donc activer indirectement les récepteurs des oestrogènes. Afin d’étudier la fonction cérébrale de l’AR in vivo sans altérer ses autres fonctions dans l’organisme, nous avons utilisé la technique de mutagenèse conditionnelle (système Cre-loxP). Nous avons donc très récemment généré et amplifié une lignée de souris ARNesCre invalidée pour l’AR dans le système nerveux central. Les premiers résultats obtenus chez les souris mâles montrent que l’invalidation est spécifique au cerveau et efficace dans la majorité des régions impliquées dans les comportements liés à la reproduction (comportement sexuel, agression) ainsi que dans certains processus cognitifs (apprentissage et mémoire). Les dosages des taux plasmatiques de testostérone et de LH révèlent une altération de l’axe HPG.

C’est dans ce contexte que nous proposons un choix entre deux projets pour le stage de Master 1 en fonction de l’avancement de nos travaux :
- Le premier visera à compléter l’étude sur l’axe HPG chez le mâle en comparant entre souris contrôles et mutantes

  • l’expression de l’AR dans les cellules hypophysaires gonadotropes et dans le testicule,
  • l’expression des récepteurs des oestrogènes (ER) et plus particulièrement de l’ERalpha dans l’hypothalamus.

- Le deuxième consistera à initier la caractérisation des souris femelles mutantes en

  • évaluant la spécificité et l’amplitude d’invalidation de l’AR dans le cerveau de souris mutantes,
  • mesurant les niveaux circulants de LH FSH, oestrogènes et progestérone,
  • démarrant des tests de fertilité.

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