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Etude de la fonction de la Frataxine et de la physiopathologie de l’ataxie de Friedreich chez le Danio rerio (zebrafish)

proposé par Nadia SOUSSI-YANICOSTAS , Inserm U1141, Université Denis Diderot (P7) 75019 Paris

Projet de stage : L’ataxie de Friedreich (FRDA) est la forme la plus fréquente d’ataxie d’origine génétique. Cette maladie est provoquée par des mutations du gène FXN qui entraînent une forte diminution de l’expression de la frataxine, une petite protéine mitochondriale dont la fonction demeure encore très mal comprise. Bien que le gène responsable de la FRDA ait été identifié il y a presque vingt ans et que de nombreux modèles de la FRDA aient été produits dans différentes espèces animales, notre compréhension de la fonction de la frataxine et de la physiopathologie de la maladie demeure très partielle et nous ne disposons pas de traitements qui permettent de soigner cette pathologie, ni même de ralentir son évolution. Dans ce contexte, nous poursuivons un double objectif : 1 - Dans la continuité de nos travaux précédents, nous voulons poursuivre l’étude des phénotypes induits par la perte de fonction plus ou moins forte en frataxine. Pour cela, nous disposons de plusieurs morpholino-oligonucléotides antisens qui permettent, après micro-injection dans des embryons, d’inactiver spécifiquement les ARNm zfxn codant la frataxine du Danio. D’autre part, nous attendons de recevoir deux lignées de Danio portant des mutations non-sens dans le gène zfxn qui ont été produites au Welcome Trust Sanger Institute. Ces travaux devraient nous permettre de mieux comprendre la fonction de la protéine et, par voie de conséquences, la physiopathologie de la maladie. 2 - Parallèlement à ces travaux, nous sommes en train de réaliser une lignée transgénique de Danio dans laquelle le gène zfxn endogène sera modifié afin d’exprimer une protéine de fusion fluorescente zFxn-eGFP permettant de quantifier le niveau d’expression de la protéine. Grâce à cette lignée, nous devrions pouvoir identifier des molécules qui stimulent l’accumulation de la frataxine et qui seraient d’un grand intérêt thérapeutique pour les patients.

Techniques mises en œuvre par le stagiaire : Biologie moléculaire, micro-injections, réalisation de lignées transgéniques, biochimie du métabolisme mitochondrial, étude du comportement.

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