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Etude de la signalisation œstrogénique des tumeurs ovariennes de la granulosa dans un modèle murin

Stage proposé par Céline Guigon, CR1 Inserm

Equipe Physiologie de l’Axe Gonadotrope - Inserm U1133, Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative Université, Bâtiment Buffon, Paris Diderot.


Projet de stage : situation du sujet, objectif du stage, approches expérimentales

Les tumeurs de la granulosa (TG) représentent 5 à 10 % des tumeurs ovariennes. Les patientes sont difficiles à soigner à cause du risque élevé de récidive et de l’efficacité limitée des traitements. Comme ces tumeurs produisent de l’œstradiol (E2) et en expriment les récepteurs, une hormonothérapie visant à empêcher la production de ce stéroïde est parfois envisagée lors des rechutes, sans que le bénéfice thérapeutique n’ait été établi. En l’absence de données fondamentales sur le sujet, nous avons développé un programme de recherche visant à analyser l’effet de l’E2 et ses mécanismes d’action dans ces tumeurs. Nos études in vitro ont montré l’action inhibitrice de l’E2 sur les capacités migratoires et invasives de cellules métastatiques humaines issues de ce type de tumeur. Cela fait intervenir un récepteur non conventionnel des œstrogènes, le GPER (G protein-coupled estrogen receptor, ou GPR30), exprimé dans près de 90 % des tumeurs de la granulosa chez la femme. L’objectif est à présent de caractériser un modèle de souris transgénique développant des TG, pour à terme y tester le bénéfice potentiel d’un agoniste du GPER.

Les objectifs du stage sont 1/de préciser l’expression des différents types de récepteurs des œstrogènes dans les TG/métastases (ERa, ERb et GPER) et 2/ d’évaluer in vitro la réponse à l’oestradiol d’une lignée de cellules de la granulosa établie à partir de ces TG.

Techniques mises en œuvre par le stagiaire :

Immunocytochimie sur coupes d’ovaires ou sur lignée cellulaire, hybridation in situ. Western blot, qRT-PCR. Culture cellulaire, tests d’invasion et de migration. Ce stage peut déboucher sur un stage en M2.

Publications du responsable de stage au cours des 5 dernières années :

1 : François CM, Wargnier R, Petit F, Goulvent T, Rimokh R, Treilleux I, Ray-Coquard I, Zazzu V, Cohen-Tannoudji J, Guigon CJ. 17β-estradiol inhibits spreading of metastatic cells from granulosa cell tumors through a non-genomic mechanism involving GPER1. Carcinogenesis. 2015 May ;36(5):564-73

2 : Vandormael-Pournin S, Guigon CJ, Ishaq M, Coudouel N, Avé P, Huerre M, Magre S, Cohen-Tannoudji J, Cohen-Tannoudji M. Oocyte-specific inactivation of Omcg1 leads to DNA damage and c-Abl/TAp63-dependent oocyte death associated with dramatic remodeling of ovarian somatic cells. Cell Death Differ. 2015 Jan ;22(1):108-17.

3 : Kim WG, Guigon CJ, Fozzatti L, Park JW, Lu C, Willingham MC, Cheng SY. SKI-606, an Src inhibitor, reduces tumor growth, invasion, and distant metastasis in a mouse model of thyroid cancer. Clin Cancer Res. 2012 Mar 1 ;18(5):1281-90.

4 : Guigon CJ, Cohen-Tannoudji M. [Reconsidering the roles of female germ cells in ovarian development and folliculogenesis]. Biol Aujourdhui. 2011 ;205(4):223-33. doi : 10.1051/jbio/2011022. Epub 2012 Jan 19. Review. French.

5 : Guigon CJ, Kim DW, Willingham MC, Cheng SY. Mutation of thyroid hormone receptor-β in mice predisposes to the development of mammary tumors. Oncogene. 2011 Jul 28 ;30(30):3381-90.

6 : Guigon CJ, Kim DW, Zhu X, Zhao L, Cheng SY. Tumor suppressor action of liganded thyroid hormone receptor beta by direct repression of beta-catenin gene expression. Endocrinology. 2010 Nov ;151(11):5528-36.

7 : Huang Y, Guigon CJ, Fan J, Cheng SY, Zhu GZ. Pituitary homeobox 2 (PITX2) promotes thyroid carcinogenesis by activation of cyclin D2. Cell Cycle. 2010 Apr 1 ;9(7):1333-41.

8 : Guigon CJ, Fozzatti L, Lu C, Willingham MC, Cheng SY. Inhibition of mTORC1 signaling reduces tumor growth but does not prevent cancer progression in a mouse model of thyroid cancer. Carcinogenesis. 2010 Jul ;31(7):1284-91.

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