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Etude des mécanismes d’action de la testostérone dans la régulation des réponses neuroendocrines et comportementales mâles par mutagenèse conditionnelle

proposé par Sakina MHAOUTY-KODJA, CNRS UMR 7224/INSERM U952/Université Pierre et Marie Curie, Physiopathologie des maladies du système nerveux central, Collège de France, 11 place Marcelin Berthelot 75231 Paris CEDEX 05

Projet de stage : Il est bien établi que la testostérone (T) exerce une fonction organisatrice, pendant la période périnatale, et activatrice, à l’âge adulte, dans le système nerveux central (SNC) mâle. En effet, de nombreuses fonctions neuroendocrines (régulation des axes gonadotrope et somatotrope) et réponses comportementales (accouplement, agression, choix du partenaire, apprentissage et mémoire) sont sexuellement dimorphiques. Dans le SNC, la T agit soit en activant directement le récepteur des androgènes (AR) ou indirectement les récepteurs des oestrogènes (ER et ER) après conversion en oestradiol par l’aromatase. Les récepteurs AR et ERs sont des facteurs de transcription, de la superfamille des récepteurs des hormones stéroïdes. Actuellement, les mécanismes d’action sous-tendant les fonctions centrales de la T restent encore imprécis. En raison de l’implication des récepteurs AR et ER dans de nombreuses fonctions périphériques, il est difficile de distinguer entre les phénotypes périphériques et centraux dans les modèles génétiques d’invalidation ubiquitaire de l’AR et des ERs. Pour exemple, les animaux dépourvus d’AR dans l’organisme entier ont un phénotype femelle avec un tractus urogénital indifférencié et des taux de testostérone très bas. Afin d’étudier les mécanismes d’action de la T dans l’organisation et l’activation du SNC sans altérer ses fonctions périphériques, nous avons généré, pour la première fois, des souris invalidées pour le récepteur des androgènes (AR) sélectivement dans le système nerveux en utilisant le système Cre-loxP. Les résultats obtenus montrent que l’AR central est important dans la régulation des axes somatotrope et gonadotrope, dans la motivation et la performance sexuelles et l’expression du comportement d’agression, mais pas dans la préférence olfactive (Raskin et coll. Journal of Neuroscience 2009). En contradiction avec le concept de l’aromatisation qui prédomine actuellement, notre hypothèse est que les voies de signalisation AR et ERs jouent des rôles complémentaires, qui restent à définir, dans l’organisation et l’activation des fonctions cérébrales. Le but de ce projet est de poursuivre cette étude en inactivant, de manière sélective dans le système nerveux, les gènes codant les récepteurs ER et ER et de comparer avec la lignée ARNesCre les conséquences sur la masculinisation et la déféminisation du cerveau mâle.

Techniques mises en œuvre par le stagiaire : Cette étude combinera des approches moléculaires, neuroendocrines, comportementales et neuro-anatomiques. Elle consistera à caractériser, dans un premier temps, la spécificité d’invalidation dans les lignées ERaNesCre et ERNesCre en cours de génération et à déterminer leur statut hormonal. L’étude de la masculinisation cérébrale ciblera les comportements mâles typiques (sexuel, agressif, préférence olfactive). L’étude de la déféminisation consistera à mesurer la capacité des mâles à exprimer un comportement femelle de lordose et à présenter une décharge ovulante de LH. Ces caractérisations comportementales seront appuyées par une comparaison neuro-anatomique de noyaux sexuellement dimorphiques impliqués dans l’expression de comportements mâles.

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