Inactivation du chromosome X et variabilité phénotypique chez les femmes hétérozygotes pour la maladie de Fabry.

Résumé du sujet proposé

La maladie de Fabry est une maladie rare de transmission génétique liée au chromosome X due au déficit de l’enzyme alpha-galactosidase A (α-Gal A) qui conduit à l’accumulation du globotriaosylcéramide (Gb3) dans les tissus de l’organisme. Du fait de l’hérédité liée au chromosome X, les femmes hétérozygotes pour cette maladie ont été considérées initialement comme asymptomatiques. Des travaux récents ont montré que la majorité des femmes hétérozygotes pour la maladie de Fabry présentent des symptômes mais de façon différée par rapport aux patients de sexe masculin et avec une variabilité phénotypique très importante. Un biais d’inactivation du chromosome X a été proposé pour expliquer cette variabilité phénotypique. Des travaux récents de notre équipe (Echevarria et al., soumis) ont confirmé cette hypothèse à partir d’études phénotypiques et moléculaires portant sur plus de 70 hétérozygotes. Un nombre limité de patientes (n=4) ne s’intègrent cependant pas dans ce modèle et expriment des résultats discordants entre leurs profils tissulaires d’inactivation du chromosome X et le phénotype clinique prédit. Nous souhaitons approfondir les mécanismes moléculaires contrôlant l’inactivation du chromosome X chez ces patientes et investiguer les facteurs qui pourraient avoir un rôle modulateur du phénotype clinique de la maladie de Fabry. Pour cela nous envisageons l’utilisation du séquençage massivement parallèle (NGS) afin de caractériser au niveau moléculaire les gènes modulateurs potentiellement impliqués. Mots-clefs : hérédité liée à l’X, inactivation du chromosome X, gène(s) modificateur(s)