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Les stéroïdes contraceptifs : une cible thérapeutique pour la réparation de la myéline

proposé par Abdel Ghoumari, INSERM, Le Kremlin-Bicêtre

Projet de stage : Bien que les risques et les avantages des stéroïdes contraceptifs aient été bien étudiés, leur impact sur le système nerveux central (SNC), en particulier sur la capacité de régénération, du cerveau adulte de sexe féminin demeure inexploré. Un des domaines de neurodégénérescence où l’efficacité des traitements reste limitée est la sclérose en plaques, maladie démyélinisante, causée par la mort des oligodendrocytes et la destruction des gaines de myéline. Une autre alternative thérapeutique, suscitant un intérêt majeure, est de renforcer la capacité endogène du cerveau à réparer la myéline. Basé sur des résultats préliminaires encourageants sur la remyélinisation induite par la progestérone et son analogue synthétique la nestorone (Hussain R., et al 2011), nous proposons d’utiliser, comme dans le cas d’une contraception féminine, la combinaison du nestorone à des estrogènes dans nos modèles in vitro et in vivo de démyélinisation/remyélinisation. La lysolécithine sera utilisée pour démyéliniser les coupes de cervelets de souris en culture organotypique et la moelle épinière des souris sauvages et transgéniques. Les rôles des récepteurs nucléaires de la progestérone (PR) et celui de l’estradiol (ER) seront aussi étudiés en utilisant des souris KO totaux pour ces deux récepteurs. En parallèle, le rôle du récepteur de la progestérone cérébral dans la structure fine des axones et de leurs gaines de myéline sera étudié en utilisant des souris PRNes/Cre, chez lesquelles le PR est sélectivement inactivé dans les cellules neurales. Ainsi, le concept de la combinaison des stéroïdes, utilisée en contraception féminine, pourrait avoir un potentiel thérapeutique dans la réparation de la myéline chez les femmes atteintes de sclérose en plaques.

Techniques mises en œuvre par le stagiaire :
- entretiens des animaux de type sauvages et de type transgéniques ;
- expériences de chirurgie (injection, stéréotaxie, perfusion,…) sur la souris
- cultures organotypiques ;
- études de la prolifération et de la différenciation cellulaire ;
- analyses immunocytochimiques, western blot, utilisation de la microscopie à fluorescence, confocale et électronique ;
- étude du métabolisme des hormones stéroïdes (Chromatographie, HPLC…)

Documents joints

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