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Mécanisme de régulation de l’axe gonadotrope par les glucocorticoïdes

proposé par Stéphanie CHAUVIN, INSERM U693- 94 Le Kremlin-Bicêtre

Projet de stage : La GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone), chef d’orchestre de la reproduction, est un décapeptide libéré par un nombre restreint de neurones hypothalamiques. Au cours du cycle chez la femelle et sous l’influence des stéroïdes sexuels, de nombreuses afférences nerveuses libèrent une variété de neurotransmetteurs qui vont contrôler la fréquence et l’amplitude de sécrétion de la GnRH. La pathologie neuroendocrine de l’axe gonadotrope est le plus souvent responsable d’un déficit de la synthèse des gonadotrophines LH et FSH entraînant un hypogonadisme révélé par une absence de puberté ou une infertilité. Les hypogonadismes acquis après la puberté peuvent résulter d’une sécrétion hormonale excessive. Par exemple, dans le cas du syndrome de Cushing ou d’un stress chronique, l’hypercortisolisme agirait au niveau central de l’axe gonadotrope : 1/ directement sur la sécrétion hypophysaire de LH et FSH via des effets génomiques et non génomiques et 2/ indirectement sur la sécrétion de GnRH par l’intermédiaire des neurones produisant des molécules inhibitrices (RFRP3, GABA, dynorphine, ..). Le but du projet dans lequel s’inscrira le stage est de mieux comprendre les mécanismes de régulation de l’axe gonadotrope par les glucocorticoïdes (GC). Il s’agira de mettre en œuvre des approches de biologie cellulaire et de biochimie pour étudier les effets des GC responsables de la perte de sensibilité des cellules gonadotropes à la GnRH. L’étude de la palmitoylation du récepteur des GC sera particulièrement abordée. Nous déterminerons également si les GC régulent l’expression et/ou la sécrétion de neuropeptides inhibiteurs tels que la dynorphine ou le RFRP3 dans des modèles de cellules hypothalamiques. Les résultats attendus seront essentiels d’un point de vue fondamental mais aussi d’un point de vue clinique puisqu’ils pourraient participer à la découverte de nouvelles voies thérapeutiques.

Techniques mises en œuvre par le stagiaire : Culture cellulaire, transfection, western-blot, fractionnement subcellulaire, biochimie des protéines, qPCR

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