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Mécanismes impliqués dans le contrôle de l’homéostasie des progéniteurs neuraux

proposé par Jeannette NARDELLI , PROTECT U1141 Hôpital Robert Debré 75019 PARIS

Projet de stage : Nos récentes études sur le gene Mcph1, un des 15 gènes MCPH actuellement identifiés, ont ouvert de nouvelles voies vers la compréhension des mécanismes impliqués dans l’homeostasie des progéniteurs au cours de la neurogenèse corticale. En effet, la déficience de ce gène entraîne une perte de ces progéniteurs, et induit une microcéphalie. Cette perte est causée par des défauts de division et de survie, associés à un disfonctionnement mitochondrial, et probablement à une perte d’énergie (résultats en cours de redaction). Le cycle cellulaire requiert en effet un apport d’énergie important, et sa progression peut être perturbée si cet apport est limitant. Notre enjeu est maintenant de comprendre comment MCPH1 régule cet apport. D’autre part, nous avons montré que MPCH1 est exprimé dans des tumeurs pédiâtriques de type neural, telles que les pNET et les rétinoblastomes. La question qui en découle est de savoir si et comment l’expression de MCPH1 participe à ces processus tumoraux. Par nos études sur MCPH1, notre objectif est de mieux comprendre 1) les réseaux moléculaires qui lient métabolisme énergétique et division cellulaire, 2) comment le disfonctionnement de ces réseaux conduit à des conditions pathologiques, telles que microcéphalies ou processus tumoraux. En parallèle à d’autres études mécanistiques menées dans le groupe pour répondre à ces questions, ce projet, mené dans deux lignées de neuroblastomes humains et en collaboration avec une équipe de l’Institut Curie, propose d’étudier l’impact 1) de l’expression de MCPH1, 2) de l’hypoxie, sur la proliferation, la différenciation et la survie de ces cellules. Ces experiences seront suivies d’analyses comparatives de profils transcriptomiques obtenus par séquençage d’ARN haut-débit.

Techniques mises en œuvre par le stagiaire : Culture cellulaire en confinement L2 Transfection de plasmides, et transduction de lentivirus exprimant des shRNA ciblant MCPH1 Immunomarquages qPCR Analyse par cytométrie de flux

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