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Rôle des différentes isoformes du récepteur béta des œstrogènes dans la croissance tumorale des cellules de la granulosa

proposé par Stéphanie Chauvin , Unité BFA Université Paris Diderot UMR CNRS 8251

Projet de stage : L’œstradiol (E2) produit par l’ovaire joue un rôle crucial dans la folliculogenèse. En effet, l’E2 stimule la croissance des follicules jusqu’au processus ovulatoire en se liant à ses récepteurs nucléaires, ERα et ERβ, fortement exprimés dans les cellules de la granulosa (CG). Dans les cas de tumeurs de la granulosa (TG), caractérisées par une très forte expression de ERβ, la production d’E2 peut augmenter considérablement. L’E2 et ses récepteurs nucléaires possèdent donc un rôle essentiel dans la physiologie et la physiopathologie ovarienne. Néanmoins, les mécanismes d’action de l’E2 dans l’ovaire restent encore mal compris. Des travaux récents de l’équipe sur une lignée tumorale de cellules de la granulosa murine (AT29) montrent que l’E2 pourrait stimuler leur croissance par l’intermédiaire de ERα et ERβ. Chez l’Homme, ERβ possède cinq isoformes issues d’épissages alternatifs, qui sont toutes exprimées dans les CG. Seule ERβ1 (forme longue) est capable de lier le ligand. ERβ2, ERβ4 et ERβ5 peuvent quant à elles s’homo-dimériser à ERβ1 pour augmenter son activité transcriptionnelle ou bien s’hétéro-dimériser avec ERα pour inhiber son activité. ERβ1 est décrit pour avoir un rôle anti-tumoral alors que les isoformes ERβ2 et ERβ5 possèderaient des effets prolifératifs. L’utilisation de cultures primaires de CG humaines montre une régulation positive de l’E2 sur l’expression de ERβ4 et ERβ5. Nous pouvons donc envisager que l’E2 produite par les TG puisse stimuler l’expression de certaines isoformes de ERβ et ainsi contribuer au processus de prolifération tumorale. Pour vérifier cette hypothèse, l’objectif du stage de Master 2 sera de caractériser les lignées AT29 récemment invalidées de façon stable pour ERα et ERβ par la technique CRISPR/Cas9, et de suivre les effets de la surexpression des différentes isoformes de ERβ sur la prolifération et la survie cellulaires. Les résultats attendus de ces recherches seront essentiels d’un point de vue fondamental mais aussi d’un point de vue clinique puisqu’ils pourraient participer à la découverte de nouvelles voies thérapeutiques anti-cancéreuses

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