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Titre du projet de stage : R-spondin1 et signalisation WNT/ß-caténine dans la différenciation ovarienne normale et pathologique

proposé par Aitana PEREA-GOMEZ , Institut de Biologie Valrose (iBV) - Université Côte d’Azur, CNRS, InsermCentre de Biochimie, UFR Sciences 06108 Nice Cedex 2

Projet de stage : Les gonades, ovaires ou testicules, sont les acteurs principaux du développement sexuel des mammifères. Malgré ce rôle central, nous avons une connaissance très partielle des bases moléculaires et cellulaires de la différenciation en ovaire ou testicule à partir du primordium gonadique de l’embryon (1). Ainsi, 50% des anomalies du développement sexuel (ADS) chez l’Homme ont à ce jour des causes inconnues. Notre laboratoire a été pionnier dans l’identification de R-spondin1 (RSPO1, un activateur de la voie de signalisation WNT/ß-caténine) comme un régulateur majeur de la différenciation ovarienne chez l’Homme et la souris (2,3). Nous avons montré que les souris XX mutantes pour Rspo1, subissent une inversion sexuelle avec des gonades qui présentent à la fois des caractéristiques d’ovaire et de testicule (ovo-testicules). Nous cherchons maintenant à comprendre comment l’action précoce de RSPO1 orchestre la différenciation ovarienne. Des données de RNA-seq de gonades XX et XY contrôles ou mutantes pour Rspo1 (4), et différentes lignées de souris mutantes seront utilisées pour : 1- Déterminer les types cellulaires de la gonade dont la spécification, la prolifération ou la différenciation sont sous le contrôle de RSPO1, 2- Identifier les cibles moléculaires de la signalisation RSPO1/WNT/ß-caténine dans la gonade précoce 3- Établir le rôle de la signalisation aux androgènes dans le développement pathologique d’ovo-testicules. Les résultats de ce projet permettront d’élucider la cascade génétique en aval de RSPO1 dans la gonade embryonnaire de souris et d’identifier de nouveaux gènes potentiellement impliqués dans la différenciation ovarienne. Ce projet pourra se poursuivre par une thèse dont le thème sera l’analyse de la fonction de gènes cibles potentiellement impliqués dans le développement ovarien et la recherche de mutations dans ces gènes candidats dans des cohortes de patients présentant des ADS.

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